理化学研究所ライフサイエンス技術基盤研究センター RIKEN Center for Life Science Technologies

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研究・技術

微量シグナル制御技術開発特別ユニット

肝疾患の病態解明と制圧

特別ユニットリーダー
小嶋 聡一   Ph.D.

〒351-0198 埼玉県和光市広沢2-1 研究本館408号室
Tel: 048-467-7938

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研究内容

研究概要

 「肝疾患病態解明と制圧を目指す創薬研究」:ケミカルバイオロジーを駆使し、肝疾患の創薬標的(微量シグナル)同定と大規模スクリーニングによる薬剤候補化合物探索、創薬研究。

1. 新しい薬の種をみつける-次世代生命基盤技術を用いたB型肝炎の創薬研究。 

AMED支援の下、理研の次世代生命基盤技術を駆使した大規模スクリーニング研究により非核酸アナログ抗HBV候補薬取得に挑戦。

 
2.  新しい診断技術をつくる-TGF-βLAP断片を指標とした肝線維化検出。
医学部、S検査会社とTGF-βLAP-Dを指標とした肝線維化血液診断法開発、同法を指標とする線維化薬の研究

 

3. 新しい臨床候補薬の作用機構をとく-選択的がん幹細胞殺作用のメカニズム 

K製薬会社との共同研究から、網羅的ビッグデータ解析により見出した非環式レチノイドによる核TG2 /Sp1架橋不活性化/MYCN陽性肝癌前駆細胞死経路と食品成分に関する国内・国際共同研究。 

 

展望

 医学部と連携し、肝炎新規診断法の開発、治療・予防法開発の基礎研究を続行、近い将来トランスレーショナル研究を開始する。

1. 次世代生命基盤技術を用いたB型肝炎の創薬研究 AMED支援の下、これ迄見出したHBV制圧薬候補の標的タンパク質と作用機序同定、NMR/スプリングエイトで構造解析、京コンピュータでインシリコスクリーニング、リード化合物合成、ADMET、前臨床試験を経てパートナー企業みつけ、臨床試験開始。

2. TGF-βLAP断片を指標とした肝線維化検出慈恵医大、S検査会社とLAP-D指標の肝線維化血液診断法開発、実用化。LAP-D抗体PETプローブ化で肝線維化イメージング 技術開発。  同法を指標に抗線維化薬をS製薬と開発。

3. 選択的がん幹・前駆細胞殺作用機序 K製薬会社と非環式レチノイドによる肝癌前駆細胞選択的死経路全容解明、ビックデータ解析で個別化医療に向け1細胞標的タンパク質解析、食品素材を共同研究。 

 

厚生労働省科学研究費補助金(平成27年度よりAMED)B型肝炎創薬実用化等研究事業(平成24-28年度・平成29-33年度) 総括代表:小嶋聡一

1. 新しい薬の種をみつける: AMEDの支援の下、B型肝炎ウイルスの生活環のうち、現在臨床で使われている核酸アナログで阻害される逆転写反応以外の、ウイルス侵入、cccDNA形成/分解促進/転写反応/カプシド形成に伴う反応を標的とした非核酸アナログ製剤の種を見つけます。
2. 新しい診断技術をつくる:肝線維化の初期段階で起こるTGF-β活性化反応の副生成物LAP断片を測定することにより、線維化初期段階の線維新生(fibrogenesis)を検出する診断技術を作ります。

論文

1

Fungus-derived hydroxyl radicals kill hepatic cells by enhancing nuclear transglutaminase.

Shrestha R, Shrestha R, Qin XY, Kuo TF, Oshima Y, Iwatani S, Teraoka R, Fujii K, Hara M, Li M, Takahashi-Nakaguchi A, Chibana H, Lu J, Cai M, Kajiwara S, Kojima S.
Sci Rep, 7(1), 4746 (2017).
2

Metabolome analyses uncovered a novel inhibitory effect of acyclic retinoid on aberrant lipogenesis in a mouse diethylnitrosamine-induced hepatic tumorigenesis model

Qin XY, Tatsukawa H, Hitomi K, Shirakami Y, Ishibashi N, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S
Cancer Prev Res (Selected for the cover page image), 9(3), 205-214 (2016).
3

Molecular mechanism by which acyclic retinoid induces nuclear localization of transglutaminase 2 in human hepatocellular carcinoma cells

Shrestha R, Tatsukawa H, Shrestha R, Ishibashi N, Matsuura T, Kagechika H, Kose S, Hitomi K, Imamoto N, Kojima S
Cell Death Dis., 6(12), e2002 (2015).
4

L(59) TGF-β LAP degradation products serve as a promising blood biomarker for liver fibrogenesis in mice.

Hara M, Inoue I, Yamazaki Y, Kirita A, Matsuura T, Friedman SL, Rifkin DB, Kojima S
Fibrogenesis Tissue Repair., 8(17), (2015).
5

LAP degradation product reflects plasma kallikrein-dependent TGF-β activation in patients with hepatic fibrosis.

Hara M, Kirita A, Kondo W, Matsuura T, Nagatsuma K, Dohmae N, Ogawa S, Imajoh-Ohmi S, Friedman SL, Rifkin DB, Kojima S.
Springerplus, 3, 221 (2014).
6

HCV NS3 protease enhances liver fibrosis via binding to and activating TGF-β type I receptor

Sakata K, Hara M, Terada T, Watanabe N, Takaya D, Yaguchi S, Matsumoto T, Matsuura T, Shirouzu M, Yokoyama S, Yamaguchi T, Miyazawa K, Aizaki H, Suzuki T, Wakita T, Imoto M, Kojima S.
Sci Rep, 3, 3243 (2013).
7

Free fatty acids induce transglutaminase 2-dependent apoptosis in hepatocytes via ER stress-stimulated PERK pathways.

Kuo TF, Tatsukawa H, Matsuura T, Nagatsuma K, Hirose S, Kojima S.
J Cell Physiol, 227(3), 1130-1137 (2012).
8

Dual induction of caspase 3- and transglutaminase-dependent apoptosis by acyclic retinoid in hepatocellular carcinoma cells.

Tatsukawa H, Sano T, Fukaya Y, Ishibashi N, Watanabe M, Okuno M, Moriwaki H, Kojima S.
Mol Cancer, 10, 4 (2011).
9

A new class of rhodamine luminophores: design, syntheses and aggregation-induced emission enhancement.

Kamino S, Horio Y, Komeda S, Minoura K, Ichikawa H, Horigome J, Tatsumi A, Kaji S, Yamaguchi T, Usami Y, Hirota S, Enomoto S, Fujita Y.
Chem Commun (Camb), 46(47), 9013-9015 (2010).
10

Role of transglutaminase 2 in liver injury via cross-linking and silencing of transcription factor Sp1.

Tatsukawa H, Fukaya Y, Frampton G, Martinez-Fuentes A, Suzuki K, Kuo TF, Nagatsuma K, Shimokado K, Okuno M, Wu J, Iismaa S, Matsuura T, Tsukamoto H, Zern MA, Graham RM, Kojima S.
Gastroenterology, 136(5), 1783-1795 (2009).

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メンバー  *:兼務

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